Las vacunas de ARNm pueden producir proteínas aleatorias y “sin sentido” que pueden desencadenar una respuesta inmunitaria no deseada: ¿lo sabía Pfizer?

Un defecto inherente en las instrucciones del ARN modificado (modRNA) para la proteína de pico en las inmunizaciones contra la COVID-19 hace que las células produzcan proteínas “fuera del objetivo” además del pico. Estas proteínas, que los desarrolladores no buscaron o no informaron a los reguladores, provocan respuestas inmunitarias indeseables cuyos efectos a largo plazo se desconocen.

Los desarrolladores del producto de inmunización con terapia génica BNT162b2 de Pfizer/BioNTech (“vacuna”) pasaron por alto o no previeron un error común en la traducción del ARN mensajero sintético (ARNm) en proteína.

Esta mala traducción puede causar la expresión de productos secundarios proteicos potencialmente dañinos. Como resultado, algunas personas que reciben las inyecciones desarrollan respuestas inmunes a esos productos proteicos, y los científicos no saben qué consecuencias a largo plazo, si las hay, pueden tener.

El artículo que informa este efecto apareció en Nature en diciembre de 2023, tres años después del lanzamiento de la vacuna basada en ARNm y el potencial para abordar estos Los efectos potencialmente peligrosos habían pasado, pero no antes de que se administraran más de 600 millones de dosis de vacunas de ARNm en los EE. UU.

Investigadores, incluido el primer autor Thomas Mulroney, Ph.D., toxicólogo de la Universidad de Cambridge, descubrieron que la N1-metilpseudouridina (NMpU), un La instrucción artificial insertada en el ARNm y otros productos de terapia génica basados ​​en ARNm hace que la maquinaria que traduce el gen en la proteína de pico se “deslice” aproximadamente el 10% de las veces.

Los deslizamientos, denominados “cambios de marco”, hacen que las células se salten una instrucción y generen proteínas aleatorias y sin sentido que conducen a respuestas inmunes indefinidas e involuntarias.

El investigador independiente David Wiseman, Ph.D., que publicó una crítica del artículo de Mulroney,  dijo a El Defensor:

“No sabemos qué son estas proteínas ni su toxicidad, pero no había ningún sentido de urgencia en dar a conocer este descubrimiento. Si bien la revisión por pares puede tardar meses en publicar los artículos, dadas las implicaciones de estos hallazgos, diez meses después de recibir un manuscrito es un tiempo terriblemente largo. Se debería haber acelerado la publicación, notificado a las autoridades reguladoras y tomado medidas”.

La inmunogenicidad de los contaminantes proteicos es un problema grave en los medicamentos fabricados mediante biotecnología, en particular en los productos inyectados o infundidos. Por ejemplo, los fabricantes dedican recursos considerables a eliminar proteínas de la célula huésped debido a su potencial para provocar reacciones inmunitarias peligrosas e impredecibles en los pacientes.

Las proteínas de la célula huésped y sus productos de degradación son impurezas que se originan en células u organismos utilizados para fabricar productos proteicos, pero no pertenecen al producto. Algunas se han caracterizado, pero muchas, como las proteínas con marco desplazado, no.

Las instrucciones del ARNm se “escriben” utilizando un código de cuatro letras compuesto por A (adenina), C (citosina), G (guanina) y U (uricilo). Tendemos a pensar que los genes son estables, ya que existen y operan en todas nuestras células a lo largo de nuestra vida, pero las enzimas degradan rápidamente el ARNm una vez que ingresa a las células.

Para prevenir esta degradación y mejorar la expresión de la proteína de pico, los desarrolladores de vacunas reemplazan el uricilo con NMpU, un bloque de construcción de ARNm artificial que aparece en Pfizer/BioNTech y Moderna COVID-19 productos de inmunización. Este tipo de sustitución no es posible ni relevante para las vacunas basadas en “vectores” de ADN (por ejemplo, Johnson and Johnson) o las vacunas antigénicas convencionales ( Novavax).

Los cambios de marco producen proteínas nuevas y, en la mayoría de los casos, previamente desconocidas, como se ilustra en este ejemplo:

El gato se sentó en la alfombra (mensaje normal)

Hec ats ato nth ema t (mensaje con desplazamiento de fotograma omitiendo la letra inicial, “T”)

El ejemplo del idioma inglés con “marco desplazado” es un galimatías. Sin embargo, en genética, las secuencias con marco desplazado pueden tener significado en su capacidad para generar una proteína real capaz de provocar una respuesta inmune.

Sospechando que el reemplazo de NMpU era responsable del cambio de marco, Mulroney et al. crearon instrucciones de ARNm basadas en

Luego, Mulroney vacunó a un grupo de ratones con la vacuna BNT162b2 COVID-19 de Pfizer, a otro con la vacuna ChAdOx de Astra-Zeneca (que no utiliza pseudouridina) y a un tercero con una inyección de placebo. Después de ocho días, el sistema inmunológico de los ratones que recibieron BNT162b2 reconoció la proteína de cambio de marco, pero los ratones que recibieron los otros tratamientos no lo hicieron.

Esto significa que los ratones inyectados con BNTb162b habían visto la proteína galimatías antes, como resultado de su vacunación.

Mulroney luego repitió este experimento, pero en lugar de ratones, usó células del sistema inmunológico recolectadas de 21 personas que habían recibido la vacuna Pfizer y comparó esas células con las células inmunes de 20 personas que recibieron la vacuna Astra-Zeneca (que no usa NMpU). .

Ambos grupos mostraron inmunidad a la proteína de pico, pero un tercio del grupo de Pfizer también mostró reconocimiento inmunológico de la proteína de cambio de marco.

Esto significa que el cambio de marco y la producción de proteínas asociadas ocurre solo en sujetos que reciben BNTb162b, y que tanto los humanos como los ratones desarrollan inmunidad a él.

Luego, Mulroney diseñó una nueva secuencia de ARNm para reducir el cambio de marco. Encontró que los efectos de cambio de marco y fuera del objetivo se redujeron significativamente sin ningún efecto sobre la producción de la proteína deseada.

Mulroney et al. señaló que, si bien las proteínas con cambio de marco en humanos no podían vincularse con eventos adversos según sus hallazgos (probablemente porque ninguno de sus sujetos los experimentó), los futuros desarrolladores de ARNm deberían prestar atención a posibles cambios de marco, particularmente para productos que requieren cambios de marco altos o frecuentes. dosificación.

Escribieron que saber qué regiones dentro de las instrucciones del ARNm son responsables de los cambios de marco permite diseñar productos de ARNm más seguros y eficaces.

Sospechando que estas regiones involucraban a NMpU, Mulroney et al. creó instrucciones de ARNm basadas en NMpU para una proteína de prueba y alimentó el gen con células de laboratorio comerciales. Junto con la proteína de prueba, encontró varias otras proteínas correspondientes a un “cambio de marco” o pérdida de una instrucción”.

La opinión de Wiseman: un estudio de alta calidad que revela fallas en el desarrollo

El estudio de Mulroney fue un estudio de alta calidad, dijo Wiseman. “Los autores están afiliados a la unidad de toxicología del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y al Instituto Nacional de Investigación en Salud, equivalente a los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. El hecho de que un trabajo de tan alta calidad haya pasado tanto tiempo (diez meses) editándose sugiere que se trabajó mucho en su mensaje”.

Nature recibió el artículo el 25 de enero, lo aceptó para su publicación el 31 de octubre y lo publicó el 6 de diciembre. Wiseman describió este cronograma como “prolongado” dada la aparición de proteínas fuera del objetivo que considera desviaciones reportables de lo esperado. producto.

Además, Nature suele adjuntar un archivo de revisión por pares a sus artículos, pero ninguno apareció con el estudio de Mulroney en su publicación inicial, aunque ya están allí.

“Creo que tenían más datos que no revelaron”, dijo Wisman. “Por ejemplo, no se mencionaron los niveles de anticuerpos contra las proteínas de cambio de marco. ¿Es posible que los autores de un estudio inmunológico no pensaran en medir los niveles de anticuerpos? Eso sería realmente extraño porque las discusiones en las reuniones de la FDA sobre las vacunas C19 se centraron en las respuestas de las células B/anticuerpos”.

Mulroney también reveló que Pfizer y los reguladores no vieron las proteínas galimatías como productos secundarios indeseables.

Las impurezas en los productos farmacéuticos son inevitables porque los procesos de fabricación químicos y bioquímicos siempre generan productos secundarios. Los fabricantes controlan los posibles efectos nocivos identificándolos, cuantificándolos y caracterizándolos de acuerdo con las directrices reglamentarias.

Los científicos que desarrollan procesos pasan la mayor parte de su tiempo modificando recetas para mejorar los rendimientos y eliminar o reducir las impurezas, pero eso no es posible con los productos de ARNm porque la “planta de fabricación” no es una fábrica física, sino células humanas.

“Las vacunas de ARNm esencialmente subcontratan la fabricación a sus células”, dijo Wiseman. “A veces todo sale según lo planeado, pero otras veces no”.

Un coautor de Mulroney, Dr. James Thaventhiran, inmunólogo de la Unidad de Toxicología MRC de la Universidad de Cambridge, reconoció en un comunicado de prensa de la Universidad de Cambridge que la inmunidad mal dirigida dirigida a las impurezas proteicas “tiene un enorme potencial para ser dañina”.

Sin embargo, Mulroney et al. concluyó que no hay evidencia de que los productos con cambio de marco en humanos generados a partir de la vacunación BNT162b2 estén asociados con resultados adversos.

“Esta afirmación no tiene fundamento y es falsa”, dijo Wiseman, dado que Mulroney no fue un ensayo controlado y el número de sujetos vacunados que proporcionaron muestras fue pequeño. “Y dado que ningún sujeto informó efectos secundarios relacionados con la vacuna, su muestra está sujeta a un sesgo de selección. Es necesario realizar una serie de estudios más completos para caracterizar los efectos toxicológicos de estas proteínas”.

El hecho de no reconocer la importancia de los contaminantes proteicos también va en contra de las directrices sobre vacunas de ARNm de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que exigen que los fabricantes proporcionen detalles. sobre “ORF inesperados”: “marcos de lectura abiertos” que pueden incluir instrucciones de ARNm omitidas o desplazadas.

Según la OMS, “se debe proporcionar la secuencia completa anotada que identifique todos los ORF (incluido cualquier ORF inesperado) y todos los demás elementos de la secuencia (incluida su justificación de uso)”.

Dado que el de Mulroney fue el primer artículo que abordó los “ORF” con marco desplazado (y tres años después del debut de BNT162b), Pfizer ignoró este requisito o la FDA no lo solicitó.

“Se debe estudiar la toxicología de estas proteínas no deseadas”, dijo Wiseman. “Los desarrolladores deberían haberlos aislado, secuenciado y observado cualquier similitud importante entre las proteínas con marco desplazado y los péptidos y proteínas naturales”.

Ejecutivo de Pfizer: Volamos el avión “cuando todavía lo estábamos construyendo”

Wiseman dijo a The Defender que el estudio de Mulroney reveló que el equipo de desarrollo y los reguladores de Pfizer no formularon preguntas fundamentales sobre la seguridad y eficacia de BNT162b2.

Wiseman dijo que ninguna declaración ilustra esto más que un comentario del jefe retirado de investigación y desarrollo de vacunas de Pfizer, quien dijo a Nature Reviews Drug Discovery , “Nos volvimos creativos; no podíamos esperar a recibir datos, teníamos que hacer muchas cosas ‘con riesgo’. Volamos el avión mientras aún lo estábamos construyendo”.

Wiseman añadió:

“Si el equipo de Mulroney pudo predecir la existencia de proteínas con marco desplazado, ¿por qué los científicos de Pfizer no pudieron hacerlo? Se podría hacer la misma pregunta a los reguladores, especialmente a la luz de las discrepancias no resueltas y la obligación específica impuesta por la Agencia Médica Europea a BioNTech con respecto a las identidades de las proteínas obtenidas por la vacuna.

“Debemos asumir que los reguladores, fabricantes y reguladores internacionales del Reino Unido, incluida la FDA, conocían estos problemas hace muchos meses. Esperamos su investigación sobre la toxicidad de las proteínas no objetivo, por qué no fueron descubiertas o reportadas antes, qué medidas ha tomado la FDA para prevenir daños futuros y si planean informar al público sobre estos hallazgos”.

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