Riesgo de muerte tras la vacunación contra la COVID-19 o la prueba positiva del SARS-CoV-2 en jóvenes en Inglaterra

• Vahé Nafilyan, 
• Charlotte R. Bermingham, 
• Isobel L. Ward, 
• Jasper Morgan, 
• Francesco Zaccardi, 
• Kamlesh Khunti, 
• Julie Stanborough, 
• Amitava Banerjee & 
• James C. Doidge 

Comunicaciones de la naturaleza volume 14, Número de artículo: 1541 (2023) Citar este artículo

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Abstracto

Varios estudios han reportado asociaciones entre la vacunación contra COVID-19 y el riesgo de enfermedades cardíacas, especialmente en jóvenes; Sin embargo, el impacto sobre la mortalidad sigue sin estar claro. Utilizamos datos de salud electrónicos nacionales vinculados en Inglaterra para evaluar el impacto de la vacunación contra la COVID-19 y las pruebas positivas de SARS-CoV-2 en el riesgo de mortalidad cardíaca y por todas las causas en jóvenes (12 a 29 años) utilizando un diseño de serie de casos autocontrolado. Aquí, mostramos que no hay un aumento significativo en la mortalidad cardíaca o por todas las causas en las 12 semanas posteriores a la vacunación COVID-19 en comparación con más de 12 semanas después de cualquier dosis. Sin embargo, encontramos un aumento de la muerte cardíaca en mujeres después de una primera dosis de vacunas sin ARNm. Una prueba positiva de SARS-CoV-2 se asocia con un aumento de la mortalidad cardíaca y por todas las causas entre las personas vacunadas o no vacunadas en el momento de la prueba.

Introducción

El 8 de diciembre de 2020, el Reino Unido (UK) comenzó a administrar vacunas contra la COVID-19 de acuerdo con los grupos prioritarios determinados por el Comité Conjunto de Vacunación e Inmunización (JCVI)1. Mientras que los ensayos clínicos aleatorios se centraron en la eficacia a corto plazo contra la infección sintomática, que posteriormente se descubrió que disminuía y se escapaba por las variantes del SARS-CoV-22,3,4,5,6,7, la evidencia del mundo real ha indicado una efectividad más fuerte y sostenida contra la enfermedad grave y la muerte por COVID-196,8,9. Sin embargo, también es importante considerar su seguridad, que puede ser difícil de evaluar en ensayos clínicos aleatorios que no tienen poder estadístico para detectar eventos adversos poco frecuentes.2,3,10.

Ha habido casos raros de eventos adversos graves reportados con las vacunas COVID-19. Estudios previos han demostrado un aumento en el riesgo de miocarditis y miopericarditis asociadas con vacunas de ARNm, incluyendo BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) y ARNm-1273 (Moderna)8,11, y un mayor riesgo de eventos trombóticos y otros eventos cardiovasculares raros después de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca)12,13. También hay evidencia de una variedad de otras complicaciones neurológicas raras.14. Sin embargo, el riesgo absoluto de complicaciones graves es bajo y debe evaluarse contra el aumento de los riesgos asociados con la infección por SARS-CoV-2 si no se vacuna.15,16. El equilibrio de riesgo y beneficio es particularmente importante de determinar en personas más jóvenes, debido al menor riesgo de hospitalización y muerte por COVID-19 en este grupo de edad.17.

Las comparaciones del riesgo de muerte en jóvenes vacunados y no vacunados están sujetas a confusión debido a la priorización de la vacuna y las tasas de vacunación más altas entre las personas con afecciones de salud subyacentes. Para minimizar los posibles factores de confusión, se utilizó un diseño de serie de casos autocontrolados (SCCS), en el que cada participante actúa como su propio control, para comparar el riesgo de muerte en las doce semanas posteriores a la vacunación (“período de riesgo”) con un período de referencia posterior.18. Para fines de comparación, se evaluó el impacto de una prueba positiva para SARS-CoV-2 en los mismos resultados en individuos vacunados y no vacunados.

Aquí, mostramos que entre la población de Inglaterra de 12 a 29 años, la mortalidad no aumenta significativamente en las primeras doce semanas después de la vacunación COVID-19 en comparación con más de 12 semanas después de cualquier dosis. Las reducciones observadas en la mortalidad por todas las causas son consistentes con un efecto saludable de la vacuna que varía en el tiempo debido al aplazamiento de la vacunación durante períodos de mala salud. Sin embargo, en los análisis de subgrupos encontramos una elevación significativa en el riesgo de muerte cardíaca en mujeres después de una primera dosis de vacunas sin ARNm, y un aumento menor y no significativo en la muerte cardíaca después de la segunda dosis de vacunas de ARNm en hombres. Por el contrario, una prueba positiva de SARS-CoV-2 se asocia con un aumento de la mortalidad cardíaca y por todas las causas entre las personas vacunadas y no vacunadas.

Resultados

Características de la población de estudio

Hubo 3807 muertes de personas de 12 a 29 años en Inglaterra que ocurrieron entre el 8 de diciembre de 2020 y el 25 de mayo de 2022 y se registraron antes del 8 de junio de 2022 (Fig. 1). De estos, 444 (11,7%) se debieron a un evento cardíaco y 1512 (39,7%) se relacionaron con un registro de vacunación (1510 de NIMS y 2 del extracto complementario del punto de atención del NHS) (Tabla 1). El 62,8% (950) de las primeras dosis, el 51,6% (505) de las segundas dosis y el 98,8% (239) de las terceras dosis en el conjunto de datos de registros de defunción se basaron en ARNm (ya sea las vacunas BNT162b2 Pfizer-BioNTech o ARNm-1273 de Moderna), en lugar de no basadas en ARNm (la vacuna ChAdOx1 Oxford-AstraZeneca) u otra vacuna o desconocida. De los que recibieron tanto la primera como la segunda vacunación (979), el 11,3% (111) recibió un tipo diferente de vacuna para cada dosis (Tabla suplementaria 1). Se incluyen los recuentos de muertes por sexo y vector de la vacuna para las personas que recibieron al menos una dosis de ese vector (Tabla complementaria 2).Tabla 1 Características de la población de estudio para las muertes después de la vacunación, jóvenes de 12 a 29 años, residentes en Inglaterra, que murieron entre el 8 de diciembre de 2020 y el 25 de mayo de 2022 (registrados hasta el 8 de junio de 2022) para las muertes registradas en la ONS, y que murieron entre el 8 de diciembre de 2020 y el 31 de marzo de 2022 para las muertes hospitalarias por HES

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Entre el 8 de diciembre de 2020 y el 31 de marzo de 2022, se registraron 1420 muertes hospitalarias entre personas de 12 a 29 años en HES, 630 (44,4%) de las cuales estaban relacionadas con un registro de vacunación (629 de NIMS y 1 del extracto complementario de punto de atención del NHS). El 63,3% (399) de las primeras dosis, el 53,5% (228) de las segundas dosis y el 98,2% (108) de las terceras dosis en el conjunto de datos de muertes hospitalarias se basaron en ARNm. De los que recibieron tanto la primera como la segunda vacunación (422), 12,0% (51) recibieron un tipo diferente de vacuna para cada dosis (Tabla suplementaria 1). Las características de los participantes fueron similares en las tres series de casos (Tabla 1).

Los análisis correspondientes de las muertes después de la prueba positiva de SARS-CoV-2, entre el 8 de diciembre de 2020 y el 31 de diciembre de 2021, incluyeron 3219 muertes registradas, de las cuales 369 (11,5%) se debieron a un evento cardíaco, y 353 (11,0%) estaban relacionadas con una prueba positiva anterior de SARS-CoV-2 (297 (9,2%) ocurrieron sin vacunar en la fecha del registro de la prueba y 56 (1,7%) vacunados en la fecha del registro de la prueba). Hubo 1123 muertes hospitalarias correspondientes registradas en HES entre el 8 de diciembre de 2020 y el 31 de diciembre de 2021 de personas que no estaban infectadas al ingresar al hospital, de las cuales 181 (16,1%) estaban relacionadas con una prueba positiva anterior de SARS-CoV-2 (150 (13,4%) no vacunados en la fecha de registro de la prueba y 31 (2,8%) vacunados). Las características de los participantes fueron nuevamente similares en las tres series de casos (Tabla 2).Tabla 2 Características de la población de estudio para las muertes después de la prueba positiva de SARS-Cov-2, jóvenes de 12 a 29 años, residentes en Inglaterra, que murieron entre el 8 de diciembre de 2020 y el 31 de diciembre de 2021 para las muertes registradas en el ONS y las muertes hospitalarias por HES. Las cifras son el número (%) a menos que se indique lo contrario

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De acuerdo con una creciente prevalencia de retraso en el registro debido a la derivación del forense asociada con muertes más recientes, la incidencia observada de muertes registradas en la ONS disminuyó con el tiempo (Fig. 2). Las muertes hospitalarias registradas en HES no se ven afectadas por los retrasos del forense y no mostraron tal tendencia. Se observaron patrones similares para los análisis de muertes después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 para los conjuntos de datos de muertes registradas y muertes hospitalarias (Fig. 3).

Fig. suplementaria 4A muestra el número de muertes cada semana desde la vacunación. Hubo una marcada disminución alrededor de las 12 semanas después de la primera dosis, cuando la mayoría de las personas recibirían una segunda dosis. Fig. suplementaria 4B muestra el número de muertes cada semana desde que dio positivo a la prueba de SARS-CoV-2, con un número marcadamente mayor de muertes por todas las causas que ocurren en las primeras 5 semanas.

Incidencia relativa de muerte después de la vacunación contra la COVID-19

En las doce semanas posteriores a la vacunación en comparación con los períodos posteriores, no hubo aumentos significativos en la incidencia de ningún resultado de mortalidad para todas las dosis de la vacuna combinadas a lo largo de cada semana individual o las doce semanas combinadas (muerte registrada por todas las causas: razón de tasas de incidencia, IRR, 0,88; intervalo de confianza del 95%, IC, 0,80, 0,97; muerte cardíaca registrada: IRR 1,11, IC del 95%: 0,87, 1.42; muerte hospitalaria por todas las causas: RRP 0,89, IC del 95%: 0,77 a 1,04) (Fig. 1a). Tampoco hubo aumentos significativos en la incidencia de ningún resultado de mortalidad para ninguna dosis individual durante las doce semanas combinadas o en cada semana individual en las primeras 12 semanas después de la vacunación, excepto la semana 12 para las muertes cardíacas después de la dosis 1 (IRR 3.22 IC 95% 1.39, 7.48; Higo. 1b).

Encontramos una disminución significativa en la incidencia de muertes registradas por todas las causas, impulsada por las primeras dos semanas después de la vacunación (cualquier dosis, semana 1: RRP 0,47 [0,34, 0,64]; semana 2: 0,77 [0,60, 0,99]; Higo. 1a). Del mismo modo, hubo una disminución del riesgo de muerte hospitalaria en las primeras dos semanas después de la vacunación (cualquier dosis, semana 1: IRR 0,32 [0,18, 0,60]; semana 2: 0,51 [0,31, 0,83]; Higo. 1a).

Los análisis de subgrupos por vector de vacuna fueron generalmente consistentes con los resultados principales. Sin embargo, para los vectores de vacunas no ARNm o desconocidos (que consisten principalmente en ChAdOx1 Oxford-AstraZeneca) para la primera dosis y todas las dosis combinadas, hubo aumentos significativos en la incidencia de muerte cardíaca (primera dosis: IRR 1.75 [1.14, 2.71]; todas las dosis: 1.71 [1.20, 2.45]; Higo. 2a). Se observó un mayor riesgo de muerte hospitalaria por todas las causas después de una primera dosis de una vacuna sin ARNm (IRR 1.33 [1.01, 1.74]), pero esto no se observó en muertes registradas por todas las causas (IRR 0.90 [0.75, 1.07]). Los análisis de subgrupos estratificados por grupo de edad y sexo fueron consistentes con los resultados principales, excepto después de la primera dosis en mujeres, en las que la muerte cardíaca aumentó (RRP 1,79 [1,05; 3,05]). Esto correspondió a 1 muerte cardíaca adicional registrada por cada 363.419 (IC del 95%: 238.784, 3.272.867) mujeres de 12 a 29 años vacunadas (Fig. 2b). Sin embargo, no hubo evidencia de un aumento del riesgo en las mujeres después de la segunda o tercera dosis (RRP 0,73 [0,37,1,43] y 1,28 [0,32, 5,17] respectivamente) o al observar todas las dosis combinadas (RRP 1,31 [0,86, 2,00]). Además, no hubo evidencia de mortalidad elevada por todas las causas en este subgrupo después de la primera dosis (muerte registrada por todas las causas: IRR 1,07 [0,88, 1,31]; muerte hospitalaria por todas las causas: IRR 1,01 [0,74, 1,38]).

Análisis de subgrupos por vector vacunal desglosados por sexo (Fig. 5) mostraron un mayor riesgo de muerte cardíaca en mujeres después de una primera dosis de una vacuna sin ARNm y para todas las dosis combinadas (primera dosis: IRR 3.52 [1.71 – 7.26]; todas las dosis: 3.02 [1.65, 5.53]) pero no después de una primera dosis o cualquier dosis de vacuna de ARNm (primera dosis: IRR 0.87 [0.41 – 1.85]; todas las dosis: 0.76 [0.43, 1,34]). Sin embargo, no se observó un aumento significativo en el riesgo de muerte cardíaca en las mujeres después de la segunda dosis de una vacuna de ARNm (IRR 0,59 [0,24, 1,44]) y se observó un aumento no significativo después de una primera dosis de una vacuna sin ARNm (1,88 [0,73, 4,87]). Este aumento en el riesgo correspondió a 1 muerte cardíaca adicional registrada por cada 16,486 (IC 95% 13,688, 28,426) mujeres de 12 a 29 años que recibieron una primera dosis de una vacuna sin ARNm. También se observó un mayor riesgo de muerte hospitalaria por todas las causas en mujeres después de una primera dosis y después de cualquier dosis de una vacuna sin ARNm (primera dosis: IRR 1.66 [1.10 – 2.51]; cualquier dosis: 1.55 [1.10, 2.18]), sin embargo, esto no se observó en todas las causas registradas muertes (primera dosis: IRR 1.13 [0.85, 1.49]; cualquier dosis: 1.09 [0.86, 1.37]).

También hubo una elevación no significativa en la RRP para la muerte cardíaca después de una segunda dosis de una vacuna de ARNm en hombres (IRR 1.70 [0.98, 2.97]), que, de ser válida, correspondería a una muerte cardíaca registrada adicional por cada 359,294 (223,043, -) hombres de 12-29 años que recibieron una segunda dosis de una vacuna de ARNm. Este resultado fue sensible a la variación del período de riesgo, sin que se observara ningún aumento con un período de riesgo de 6 semanas (IRR 1,15 [0,60, 2,18]). (Figura suplementaria. 6).

Incidencia relativa de muerte después de una prueba positiva para SARS-CoV-2

Después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 entre individuos no vacunados en la fecha de registro de la prueba, hubo un aumento en la incidencia de muerte cardíaca (IRR para todo el período de 12 semanas: IRR 2.35 [1.09, 5.06]), impulsado por la primera semana (IRR 11.56 [3.93, 33.99]; Higo. 3a). Durante todo el período de 12 semanas, también se observaron mayores incidencias de mortalidad por todas las causas tanto para las muertes registradas (IRR 2,50 [1,93, 3,23] como para las muertes hospitalarias (IRR 4,50 [3,09, 6,54]), de manera similar más pronunciadas en la primera semana (IRR 6,87 [4,53, 10,42] y 9,02 [4,79, 16,97], respectivamente).

También hubo un aumento en la incidencia de muerte por todas las causas después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 entre las personas vacunadas en la fecha de registro de la prueba (IRR 1.94 [1.03, 3.67] para las muertes registradas por todas las causas; 2.76 [1.14, 6.71] para muertes hospitalarias por todas las causas; Higo. 3b), de manera similar más pronunciada en las dos primeras semanas. No hubo datos suficientes para analizar las muertes cardíacas entre los pacientes vacunados en la fecha de registro de la prueba.

Los aumentos relativos en las tasas de mortalidad después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 fueron comparables en todos los subgrupos, pero con mayor incertidumbre en los grupos de edad más jóvenes (Fig. 4).

En personas de 12 a 29 años con una prueba positiva de SARS-CoV-2, el aumento del riesgo de muerte registrada por todas las causas en las siguientes doce semanas correspondió a 1 muerte adicional por cada 11,936 (IC del 95%: 10,373, 14,862) personas de 12 a 29 años y no vacunadas en la fecha de registro de la prueba positiva, y 1 muerte adicional por cada 55,661 (37,071, 925,962) personas de 12 a 29 años y vacunadas en la fecha del registro de la prueba positiva.

Análisis de sensibilidad

Para los tres análisis de muerte después de la vacunación, la variación de la duración definida del período de riesgo fue consistente con los hallazgos principales al permanecer por debajo o no significativamente diferente a 1 (Fig. 7). Para los análisis de muertes después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 para individuos no vacunados en la fecha de registro de la prueba, las estimaciones de la incidencia relativa de muerte por todas las causas fueron mayores para las definiciones de períodos de riesgo más cortos, particularmente para las muertes hospitalarias. Si bien se observó convergencia hacia uno a medida que aumentaba el período de riesgo definido, no se observó una convergencia completa, y la incidencia relativa parece estabilizarse por encima de uno para las muertes por todas las causas y cardíacas (Fig. 7A). Para los análisis de muertes después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 para individuos vacunados en la fecha de registro de la prueba (Fig. 8B), las estimaciones de la incidencia relativa de todas las causas registradas de muerte y muerte hospitalaria por todas las causas fueron mayores para las definiciones de períodos de riesgo más cortos y convergieron a 1 a medida que aumentaba el período de riesgo.

Los resultados de los análisis de vacunación y pruebas positivas de SARS-CoV-2 fueron consistentes al ajustar el tiempo calendario en intervalos quincenales en comparación con el ajuste de spline cúbico restringido de la semana calendario en el análisis principal (Figs. 9 y 10). La exclusión de los 23 individuos en el análisis HES de las vacunas que dieron positivo el día del ingreso hospitalario antes de la muerte dio estimaciones consistentes para el análisis principal (Fig. 11). La inclusión de los 20 individuos en el análisis HES de pruebas positivas de SARS-CoV-2 que dieron positivo el día del ingreso hospitalario antes de la muerte dio estimaciones similares pero ligeramente más altas para las semanas 1-12 en comparación con el análisis principal, pero con estimaciones particularmente más altas en la primera semana después de dar positivo (no vacunados en la fecha de la prueba positiva, semanas 1-12: IRR 5.01 [3.48, 7.23], semana 1: IRR 15.26 [8.89, 25.95]; vacunados en la fecha de la prueba positiva, semanas 1–12 IRR: 2.97 [1.24, 7.12]; semana 1: IRR 3.90 [0.96, 15.86]) (Fig. suplementaria 12).

Discusión

Mediante el uso de un análisis de series de casos autocontrolado en dos fuentes independientes de datos de mortalidad, encontramos evidencia mínima de una mayor incidencia de mortalidad cardíaca o por todas las causas en general en las doce semanas posteriores a la vacunación contra COVID-19 para todos los vectores de vacunas combinados. Sin embargo, se encontraron pruebas de un aumento en el riesgo de muerte cardíaca y por todas las causas después de una primera dosis de una vacuna no basada en ARNm entre las mujeres, y algunas pruebas de un aumento menor después de una segunda dosis de una vacuna de ARNm en los hombres. El aumento después de la primera dosis no se observó en el subgrupo masculino para ninguno de los vectores de la vacuna. El subgrupo que recibió vacunas sin ARNm tiene más probabilidades de ser clínicamente vulnerable. La vacuna ChAdOx1 Oxford Astra-Zeneca se retiró a personas menores de 30 años el 7 de abril de 202119, y hasta el 8 de junio de 2021, la vacunación en este grupo de edad se limitaba a los trabajadores sanitarios y a las personas clínicamente extremadamente vulnerables. Las personas que eran clínicamente extremadamente vulnerables pueden tener un mayor riesgo de eventos adversos después de la vacunación que la población general. En nuestra población de estudio, el 52 % de las personas que recibieron una primera vacuna antes del 7 de abril de 2021 recibieron una vacuna sin ARNm o desconocida, en comparación con el 4,3 % de las personas que recibieron una primera vacuna a partir del 7 de abril de 2021 (Tabla complementaria 3). Por el contrario, observamos un aumento en el riesgo de mortalidad cardíaca y por todas las causas después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 entre individuos no vacunados y vacunados. Los resultados fueron robustos para extender la duración del período de riesgo.

Un análisis reciente de datos de Florida (Estados Unidos) encontró un mayor riesgo de muerte cardíaca en las primeras cuatro semanas después de la vacunación con ARNm en personas de 18 a 39 años.20 en comparación con las semanas siguientes. El estudio de Florida utilizó un enfoque SCCS, pero no tuvo en cuenta la exposición múltiple. En cambio, combinaron las muertes después de la primera y segunda dosis mientras extendían el seguimiento más allá del intervalo entre dosis, lo que introdujo sesgo. Del mismo modo, excluir a los pacientes en función de cualquier evento posterior a la vacunación (una dosis de refuerzo o una prueba positiva para el SARS-CoV-2) también habría sesgado los resultados de la vacunación. Otra distinción entre el estudio con sede en los Estados Unidos y nuestra publicación actual es el tipo de vacunación; en nuestro estudio, la vacunación con ARNm representa principalmente la vacuna BNT162b2 Pfizer-BioNTech y la vacuna sin ARNm con la vacuna ChAdOx1 Oxford-AstraZeneca, mientras que en los Estados Unidos, la vacunación con ARNm representa una mayor proporción de la vacuna MRNA-1273 de Moderna y el no ARNm representa principalmente la vacuna Ad26.COV2.S Johnson & Johnson, y que los intervalos de dosificación fueron más cortos en los Estados Unidos en comparación con en el Reino Unido.

Varios otros estudios han destacado la asociación entre la vacunación COVID-19 y el riesgo de miocarditis y otros eventos cardíacos. La vacunación con vacunas de ARNm se asocia con un mayor riesgo de miocarditis o miopericarditis, especialmente en personas jóvenes, en una investigación que utiliza datos de los EE.21,22Dinamarca11, e Inglaterra23, con un mayor aumento del riesgo generalmente encontrado entre los hombres jóvenes24. Se encontró poca evidencia de un mayor riesgo de muerte debido a eventos cardíacos después de una vacuna de ARNm para ambos sexos. Si bien hubo algunos indicios de un aumento potencial en el riesgo para los hombres después de una segunda dosis de una vacuna de ARNm, el resultado fue sensible a la elección del período de riesgo.

Si bien los vacunados a menudo tienen tasas más altas de comorbilidad (y, por lo tanto, mayor mortalidad) en comparación con aquellos que no están vacunados, con frecuencia se observan estimaciones tempranas de efectos negativos para los resultados de seguridad en los estudios que estiman la efectividad de la vacuna, un patrón que es consistente con un efecto saludable de la vacuna que varía en el tiempo debido al aplazamiento de la vacunación durante los períodos de enfermedad o recuperación.25.

Nuestros hallazgos de mortalidad cardíaca elevada después de pruebas positivas para SARS-CoV-2 también son consistentes con la evidencia de Suecia, que muestra un riesgo elevado de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico después de COVID-19;16 Sin embargo, los nuestros se basan en uno de los mayores estudios de mortalidad en una cohorte tan joven, donde las muertes son extremadamente raras.

Si bien el riesgo de mortalidad después de las pruebas positivas de SARS-CoV-2 fue más pronunciado en las primeras semanas, no estaba claro a partir de los resultados si el exceso de riesgo se había resuelto completamente a las 12 semanas. Un análisis de cohorte reciente emparejado en una población mayor pero geográficamente similar, encontró que el exceso de riesgo de enfermedad cardiovascular se resolvió alrededor de 12 semanas después de la prueba positiva de SARS-CoV-226.

Nuestro estudio tiene varias fortalezas. Primero, utilizamos registros de registro de defunción y muertes que habían ocurrido en el hospital para toda Inglaterra, vinculados a todos los registros de vacunación, incluidos aquellos que no estaban registrados en la base de datos de vacunación NIMS porque las personas murieron poco después de la vacunación. Utilizando una serie de casos autocontrolados, nuestras estimaciones tienen en cuenta las diferencias entre las personas, lo cual es crucial porque los jóvenes que eran clínicamente extremadamente vulnerables fueron priorizados para la vacunación.

La principal limitación en nuestro análisis de los datos de registro de defunciones es el retraso debido a las derivaciones del forense. No se habían registrado todas las muertes ocurridas en el período. Es más probable que las muertes de jóvenes se remitan al forense y los retrasos en el registro pueden ser sustanciales. El ajuste por tiempo calendario puede explicar el hecho de que es más probable que las muertes más recientes estén bajo investigación forense y, por lo tanto, es menos probable que se hayan registrado. Pero este ajuste no puede explicar ningún aumento en la derivación del forense relacionada con el tiempo transcurrido desde la vacunación; por ejemplo, si las muertes ocurrieron muy poco después de la vacunación, es más probable que sean investigadas por un forense que las muertes que ocurren en cualquier otro momento. Nuestro análisis utilizando muertes registradas en los registros hospitalarios, que no se ven afectadas por retrasos en el registro, fue consistente con el análisis de muertes registradas, lo que sugiere que la derivación diferencial del forense en el período inmediatamente posterior a la vacunación no afectó sustancialmente el análisis de las muertes registradas. Sin embargo, una limitación adicional del análisis HES es que las muertes súbitas cardíacas, que habrían ocurrido fuera del hospital, no se capturarían.

El sesgo también podría haberse introducido en los análisis de HES debido a las pruebas de rutina para el SARS-CoV-2 al ingreso hospitalario.27. Las pruebas de sensibilidad mostraron que, si bien esto no afecta significativamente los resultados en el análisis principal de muertes después de la vacunación, las estimaciones de muerte después de una prueba positiva de SARS-CoV-2 están infladas, particularmente en la primera semana, debido a este sesgo. Por lo tanto, las personas cuya prueba positiva de SARS-CoV-2 fue al ingreso hospitalario fueron excluidas del conjunto de datos hospitalarios para el análisis de pruebas positivas para SARS-CoV-2.

El diseño de SCCS examina la variación en el riesgo a lo largo del tiempo dentro de los individuos y, por lo tanto, la especificación correcta del período de riesgo es crucial. Los análisis de sensibilidad que exploraron diferentes duraciones del período de riesgo fueron todos consistentes con los análisis principales, pero un aumento muy duradero del riesgo después de la vacunación no habría sido detectable con este enfoque del CCSC. Por el contrario, también es posible que el efecto saludable del vacunado limitado en el tiempo enmascare un aumento menor y a corto plazo del riesgo debido a la vacunación; La miocarditis tiende a aparecer muy pronto después de la vacunación, con evidencia del tiempo medio desde la vacunación hasta el inicio de los síntomas de 2 días21.

Otra implicación del diseño del CCSC es que no se pueden hacer comparaciones entre las diferentes series de casos, como los vacunados y los no vacunados en el momento de la prueba positiva del SARS-CoV-2. Se puede esperar que estos grupos difieran en aspectos importantes, como la comorbilidad y la cepa del SARS-CoV-2. Es importante destacar que la diferencia no puede interpretarse como una estimación de la eficacia de la vacuna.

Por último, la capacidad de analizar períodos de riesgo más largos estuvo limitada por el espaciamiento entre las dosis. Los efectos negativos observados en el análisis de sensibilidad con períodos de riesgo de más de doce semanas sugieren un sesgo negativo con los períodos de riesgo que excedieron los intervalos de dosificación.

Si bien la vacunación contra la COVID-19 se ha relacionado con un mayor riesgo de miocarditis y otros eventos cardíacos en los jóvenes, no se encontraron pruebas de un aumento sustancial del riesgo de mortalidad, ya sea debido a eventos cardíacos o, en general, de las vacunas de ARNm, lo que sugiere que es poco probable que los casos de miocarditis o miopericarditis debido a las vacunas COVID-19 de ARNm sean mortales. Sin embargo, encontramos evidencia de un mayor riesgo de muerte cardíaca después de una primera dosis de una vacuna sin ARNm entre las mujeres. También debe tenerse en cuenta que las vacunas sin ARNm ya no se utilizan en el programa de vacunación del Reino Unido.28. Esto proporciona la seguridad de que las vacunas de ARNm presentan un riesgo mínimo de aumento de la mortalidad en las primeras doce semanas después de la vacunación en individuos jóvenes. Sin embargo, es importante continuar monitoreando la mortalidad después de la vacunación a medida que se registran más muertes, y extender la vigilancia a otros grupos de edad y muertes por otras causas.

Métodos

La aprobación ética se obtuvo del Comité Asesor de Ética de Datos del Estadístico Nacional (NSDEC(20)12).

Este análisis mejora y amplía un análisis previo publicado por la Oficina Nacional de Estadística29, aplicando un modelo SCCS más apropiado a un conjunto de datos de resultados actualizado, un conjunto de datos de resultados adicional e independiente y análisis de sensibilidad adicionales, como se describe más adelante.

Fuentes de datos

Se analizaron por separado dos fuentes independientes de datos sobre la mortalidad: las muertes registradas en la Oficina de Estadísticas Nacionales (ONS)30 y muertes hospitalarias registradas en las Estadísticas de Episodios Hospitalarios de Inglaterra (HES)31. A diferencia de los registros de defunción, las muertes registradas en HES no están sujetas a demoras debido a las referencias del forense. Los conjuntos de datos de muertes incluyeron muertes registradas hasta el 8 de junio de 2022 que ocurrieron entre el 8 de diciembre de 2020 (el inicio del despliegue de la vacuna en Inglaterra) y el 25 de mayo de 2022; y registros de HES donde el estado de alta indicó muertes entre el 8 de diciembre de 2020 y el 31 de marzo de 2022. Cuando se registró la misma muerte tanto en el registro como en los conjuntos de datos del hospital, la fecha de muerte, la fecha de nacimiento y el sexo se tomaron del registro de defunción, de lo contrario, se tomaron del HES. Hubo 367 registros de muertes en HES (25.8% del total de 1420) que no tenían un registro de defunción vinculado, probablemente debido a una investigación forense en curso.

Los datos de mortalidad se vincularon con los datos sobre la vacunación contra la COVID-19 del Servicio Nacional de Gestión de la Inmunización (NIMS)32 y un extracto complementario de los datos del punto de atención del NHS proporcionados por NHS-Digital. Los datos de NIMS incluyen la mayoría de las vacunas COVID-19 administradas en Inglaterra desde el 8 de diciembre de 2020. Sin embargo, en casos raros, si la muerte se registró en el Servicio de Datos Demográficos Personales (PDS) antes de que el registro de vacunación se enviara al NIMS, entonces el registro de vacunación del paciente en NIMS no se actualiza. El extracto complementario de los datos del punto de atención del NHS incluye todos los registros de vacunación afectados. El NIMS y los extractos en el punto de atención incluyen todas las vacunas registradas hasta el 14 de junio de 2022.

Para evaluar la incidencia relativa de muerte después de una prueba positiva de SARS-CoV-2, vinculamos los registros de defunción con los datos nacionales de pruebas del pilar 1 (pruebas en hospitales) y el pilar 2 (pruebas en la comunidad)33 registrados entre el 9 de septiembre de 2020 (cuando se dispuso de pruebas masivas) y el 31 de diciembre de 2021. Estos últimos incluyen tanto la reacción en cadena de la polimerasa de laboratorio como las pruebas rápidas de antígenos autoinformadas.

La vinculación entre las bases de datos se realizó utilizando el número del NHS, que estaba disponible para el 99,96% de los registros NIMS, el 99,7% de los registros de defunción de la ONS, el 99,1% de las muertes en HES y el 100% del extracto de punto de atención de NHS-Digital.

La vinculación y preparación de datos se realizó utilizando R 3.5, Python versión 3.6 y Spark versión 2.4.

Población de estudio

La población del estudio incluyó a todas las personas cuyas muertes se registraron desde el inicio del despliegue de la vacunación el 8 de diciembre de 2020 y que tenían entre 12 y 29 años en la fecha de la muerte. No hubo suficientes números y seguimiento para estudiar la vacunación en niños menores de 12 años de edad. Para el análisis de las muertes después de una prueba positiva de SARS-CoV-2, restringimos aún más la población de estudio a las muertes ocurridas hasta el 31 de diciembre de 2021 (la última fecha en la que se pudo registrar una prueba positiva en nuestro conjunto de datos) y se excluyeron las personas cuya prueba positiva de SARS-CoV-2 fue el día del ingreso al hospital. Dado que el período dominante de Omicron se define como a partir del 20 de diciembre de 2021, los datos cubren principalmente los períodos Delta dominante (17 de mayo a 19 de diciembre de 2021) y Pre-delta (anterior al 16 de mayo de 2021)34. Se separó el análisis para las personas que fueron vacunadas o no vacunadas el día en que se registró la prueba positiva de SARS-CoV-2, donde los vacunados recibieron al menos una dosis cualquier día antes del día de la infección.

Exposición y resultados

La exposición principal fue cualquier dosis de la vacuna COVID-19 dentro de las doce semanas anteriores. La exposición comparativa fue una prueba positiva de SARS-CoV-2 en las doce semanas anteriores. La fecha de la prueba positiva se define como el inicio del último episodio de COVID-19 para cada individuo, donde un nuevo episodio se definió como un resultado positivo más de 120 días después del inicio de cualquier episodio anterior. Esto está en línea con el período de tiempo para la reinfección utilizado en la Encuesta de infección COVID-1935. Los episodios se contaron desde la primera prueba positiva, pero solo se incluyeron en el análisis los que ocurrieron a partir del 9 de septiembre de 2020.

Se analizaron tres resultados: muerte registrada por todas las causas y muerte cardíaca registrada (código ICD-10 I30-I52 mencionado en el certificado de defunción), a partir de registros de defunción de la ONS; y muerte hospitalaria por todas las causas, registrada en HES. Cada análisis incluyó a todos los participantes que experimentaron el resultado de interés (casos).

Análisis estadístico

Utilizamos un enfoque SCCS diseñado para manejar múltiples exposiciones dependientes de eventos36. La exposición dependiente del evento ocurre cuando el evento de interés influye en la probabilidad de exposición; La muerte representa un ejemplo extremo en el que cualquier exposición posterior es imposible después del evento. Este enfoque específico del CCSC compara el riesgo de muerte durante un período de riesgo predefinido después de la exposición (vacunación o prueba positiva para el SARS-CoV-2) con un período de referencia de todos los tiempos posteriores al período de riesgo. Al comparar los períodos de tiempo dentro de los individuos, los factores invariantes en el tiempo, como el sexo y, en general, el grupo de edad y la comorbilidad, se controlan implícitamente; Los factores variables en el tiempo pueden controlarse mediante la inclusión de casos no expuestos en el análisis y mediante la inclusión del tiempo calendario como covariable.37.

Los participantes fueron seguidos desde el 8 de diciembre de 2020 hasta el 25 de mayo de 2022 para los registros de defunción y el 31 de marzo de 2022 para las muertes hospitalarias y no fueron censurados al morir. Para los análisis de la prueba positiva de SARS-CoV-2, el seguimiento finalizó el 31 de diciembre de 2021, cuando finalizaron los datos de las pruebas. El período de riesgo se definió como las primeras doce semanas después de la vacunación/prueba positiva, mientras que el período de referencia fue todas las semanas siguientes hasta el final del estudio. Además, también se incluyeron todas las semanas anteriores a la vacunación/prueba positiva a partir del 8 de diciembre de 2020, o todas las semanas durante el tiempo de seguimiento si el individuo no estaba vacunado o nunca dio positivo, para ajustar el tiempo calendario.

La exposición fue la semana desde la vacunación/prueba positiva de SARS-CoV-2 para cada una de las primeras doce semanas individualmente, o las doce semanas juntas. Para la vacunación, las semanas de riesgo se clasificaron adicionalmente por dosis o se consideraron para todas las dosis combinadas.

Los modelos SCCS se ajustaron utilizando un modelo de regresión de Poisson condicional utilizando un método de pseudoverosimilitud en un conjunto de datos a nivel de persona-semana.36,37,38,39 El día calendario del inicio de cada semana se incluyó en el modelo utilizando una spline cúbica restringida. El ajuste por tiempo calendario es una forma de capturar el impacto del aumento de los retrasos en el registro a lo largo del tiempo (es más probable que las muertes más recientes estén bajo revisión forense), así como de las tendencias de mortalidad estacional y las cambiantes tasas de infección por SARS-CoV-2. La duración de cada semana en días se incluyó como una compensación en el modelo, ya que algunas semanas no están completas (como si una vacunación ocurre a mitad de una semana). Los cocientes de tasas de incidencia (RRP) para las muertes cardíacas y por todas las causas en períodos de riesgo en relación con los períodos de referencia se estimaron utilizando cada modelo. Se obtuvieron intervalos de confianza del 95% a partir de las estimaciones del modelo. Para las estimaciones principales, también se calculó una confianza del 95% mediante bootstrapping. Se realizaron análisis similares centrados en individuos no vacunados y vacunados para las muertes después de una prueba positiva para SARS-CoV-2.

Cuando la TIR fue significativamente diferente de una, se derivaron las estimaciones de los efectos absolutos mediante un método establecido para la serie de casos autocontrolada.40. Se utilizó el número total de personas que dieron positivo en el pilar 1 y el pilar 2 estratificado por estado de vacunación en la fecha de registro de la prueba durante el período de interés como medida de los casos expuestos (métodos suplementarios 1).

Todos los análisis se realizaron utilizando R 3,5.

Análisis de subgrupos y sensibilidad

Los análisis se estratificaron por sexo y grupo de edad (12-17, 18-24, 25-29). Los análisis también se estratificaron por vector vacunal (ARNm o “no ARNm o desconocido”) para las dos primeras dosis. El ‘ARNm’ incluye las vacunas Pfizer BNT162b2 Pfizer-BioNTech y mRNA-1273 Moderna. “No ARNm o desconocido” incluye la vacuna ChAdOx1 Oxford-AstraZeneca, todos los demás fabricantes de vacunas registrados y fabricantes de vacunas no registrados. El análisis de cada vector de vacuna incluyó a todas las personas no vacunadas y a todas las personas que recibieron al menos una dosis del vector de vacuna de interés. Las dosis se renumeraron para corresponder a la primera, segunda y tercera dosis del vector vacunal de interés solamente. También desglosamos el análisis del vector vacunal por sexo.

Se evaluó la sensibilidad a la especificación del período de riesgo mediante la exploración de un rango de diferentes duraciones del período de riesgo y al tipo de ajuste del calendario mediante el ajuste en intervalos quincenales en lugar de utilizar una spline cúbica restringida36. También se evaluó si los resultados podrían estar sesgados por las pruebas sistemáticas de la infección por SARS-CoV-2 en el ingreso hospitalario al omitir a los individuos que tenían una fecha de prueba positiva el día del ingreso al hospital para el episodio hospitalario anterior a la muerte en los análisis de las muertes hospitalarias.

Participación del paciente y del público

Ningún paciente o miembro del público participó en este estudio.

Resumen del informe

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Disponibilidad de datos

Los datos de origen utilizados en este estudio están sujetos a acceso controlado debido a su naturaleza sensible. La ONS está trabajando para que los datos de registro de defunciones vinculados a los datos de vacunación del Servicio Nacional de Gestión de Inmunización estén disponibles en el Servicio de Investigación Segura (SRS) de la ONS. Los datos de prueba y rastreo (no vinculados) también están disponibles a través del SRS, pero actualmente no están vinculados a los datos de registro de muertes en el SRS. El acceso al SRS está disponible para los investigadores acreditados. Los detalles de los requisitos y el proceso de solicitud, y el uso de datos, están disponibles en ons.gov.uk/aboutus/whatwedo/statistics/requestingstatistics/secureresearchservice. También se puede acceder a los microdatos sobre la muerte y la vacunación a través del Servicio de solicitud de acceso a datos digitales del NHS. Los datos de las estadísticas de episodios hospitalarios no están disponibles a través de la ONS; estos datos están en manos de NHS England. Todos los datos estadísticos utilizados en este estudio están disponibles en el sitio web de la Oficina Nacional de Estadísticas.

Disponibilidad del código

El código utilizado en este estudio está disponible en Github41.

Referencias

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Descargar referencias

Agradecimientos

Agradecemos a Chris Robertson por sus útiles discusiones. K.K. cuenta con el apoyo del National Institute for Health Research (NIHR) Applied Research Collaboration East Midlands (ARC EM) y el NIHR Leicester Biomedical Research Centre (BRC).

Información del autor

Notas del autor

1. Estos autores contribuyeron por igual: Vahé Nafilyan, Charlotte R. Bermingham.
2. Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Amitava Banerjee, James C. Doidge.

Autores y afiliaciones

1. Datos y análisis para la asistencia social y la salud, Oficina de Estadísticas Nacionales, Newport, NP10 8XG, Reino UnidoVahé Nafilyan, Charlotte R. Bermingham, Isobel L. Ward, Jasper Morgan y Julie Stanborough
2. Departamento de Estadísticas Médicas, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino UnidoVahé Nafilyan y James C. Doidge
3. Unidad de Evidencia del Mundo Real, Centro de Investigación de la Diabetes, Universidad de Leicester, Leicester, Reino UnidoFrancesco Zaccardi y Kamlesh Khunti
4. Instituto de Informática de la Salud, University College London, Londres, NW1 2DA, Reino UnidoAmitava Banerjee
5. Centro Nacional de Investigación y Auditoría de Cuidados Intensivos, Londres, Reino UnidoJames C. Doidge

Contribuciones

V.N., C.B. y J.D. conceptualizaron y diseñaron el estudio. C.B. y J.M. prepararon los datos del estudio. C.B. y V.N. realizaron el análisis estadístico, cuya calidad fue comprobada por I.W. V.N., C.B., I.W., J.M., F.Z., K.K., J.S., A.B. y J.C. contribuyeron a la interpretación de los hallazgos. V.N. y C.B. escribieron el borrador original. V.N., C.B., I.W., J.M., F.Z., K.K., J.S., A.B. y J.C. contribuyeron a la revisión y edición del manuscrito y aprobaron el manuscrito final.

Autores para correspondencia

Correspondencia a Vahé Nafilyan o Charlotte R. Bermingham.

Declaraciones éticas

Conflictos de intereses

K.K. es miembro del Subgrupo de Etnicidad del Grupo Asesor Científico para Emergencias del Reino Unido (SAGE) y miembro del SAGE. Los autores restantes declaran que no hay intereses contrapuestos.

Revisión por pares

Información de revisión por pares

Nature Communications agradece a Paddy Farrington, Anders Husby y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de revisores están disponibles.

Información adicional

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.

Información complementaria

Información complementaria

Archivo de revisión por pares

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Derechos y permisos

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Acerca de este artículo

Citar este artículo

Nafilyan, V., Bermingham, C.R., Ward, I.L. et al. Riesgo de muerte tras la vacunación contra la COVID-19 o la prueba positiva del SARS-CoV-2 en jóvenes en Inglaterra. Nat Commun 14, 1541 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36494-0

Descargar cita

• Recibido16 agosto 2022
• Aceptado02 febrero 2023
• Publicado27 marzo 2023
• DOIhttps://doi.org/10.1038/s41467-023-36494-0

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• Cardiología
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